Een populaire nieuwe techniek om psychiatrische en neurologische ziektebeelden te analyseren berust op een dwaling. Dat schrijven Nederlandse neurowetenschappers donderdag in vakblad Nature Neuroscience.
Ellen de Visser is medisch redacteur voor de Volkskrant. Stan van Pelt schrijft voor de Volkskrant over medische zaken en is gepromoveerd in de neurowetenschappen.
Hé, wat gek, dacht neurowetenschapper Martijn van den Heuvel toen hij ruim een jaar geleden, een paar weken voor kerst, een aantal publicaties naast elkaar legde over een geavanceerde analysetechniek van de hersenen. Daarmee brengen wetenschappers in kaart welke breincircuits een rol spelen bij veelal onbegrepen aandoeningen zoals migraine, depressie en stotteren.
Die techniek was in opkomst, wist hij, er waren tientallen studies naar gedaan maar nooit eerder had hij zich erin verdiept. Nu hij de kleurrijke plaatjes uit de artikelen naast elkaar legde, viel hem iets op: ze waren allemaal min of meer hetzelfde. Dat kon niet kloppen.
Aanvankelijk dacht hij dat hij zich vergiste. Over de techniek, tien jaar geleden ontwikkeld door wetenschappers van de Amerikaanse Harvard-universiteit, was in toonaangevende bladen gepubliceerd en daar was nooit iemand wat opgevallen. Hij telde zo’n vijfhonderd wetenschappers die er wereldwijd mee bezig waren, met miljoenen aan subsidies. Dat kon toch niet allemaal gebakken lucht zijn?
Van den Heuvel, hoogleraar computationele neurowetenschappen aan de Vrije Universiteit, sloeg aan het rekenen. Hij ontwikkelde een wiskundige formule over de analysetechniek en vulde de achterliggende patiëntgegevens in die wetenschappers bij de publicaties hadden verstrekt. Zo ontdekte hij dat er iets misging, vertelt hij in een Utrechts café, terwijl hij op papier met krabbels duidelijk maakt wat hij heeft uitgezocht. ‘Er is een fundamentele denkfout gemaakt en niemand heeft het gezien.’
Gevolg: welke patiëntgegevens je ook invult, over welk ziektebeeld dan ook, het resultaat is steeds bijna hetzelfde. Alsof de trillingen van een parkinsonpatiënt hun oorsprong hebben in hetzelfde hersencircuit als de angstaanvallen van iemand met een posttraumatische stressstoornis.
Die Nederlandse ontdekking zet een compleet vakgebied op zijn kop. Want over lesion network mapping, zoals de nieuwe techniek heet, bestaat internationaal groot enthousiasme. Het is een techniek, concludeerden wetenschappers een paar jaar geleden in een overzichtsartikel, ‘die inzicht geeft in al lang bestaande klinische mysteries’. ‘De neurowetenschap ontdekt de kracht van lesion network mapping’, kopte het populairwetenschappelijk tijdschrift Scientific American.
Voor patiënten zou de nieuwe techniek tot grote verbeteringen kunnen leiden, zo was de belofte. Tientallen studies lopen er, waarbij patiënten met tal van psychiatrische ziektebeelden worden behandeld op basis van de nieuwe ontdekkingen.
Onafhankelijke experts roemen het kritische Nederlandse onderzoek. Neurochirurg Kuan Kho, verbonden aan Medisch Spectrum Twente, noemt de resultaten ‘intrigerend’. Hij zegt: ‘Het laat maar weer eens zien dat we voorzichtig moeten zijn voordat we nieuwe methoden in de zorg toepassen.’
‘Dit stemt tot nadenken’, reageert hoogleraar neuropsychiatrie Sophia Frangou van de Canadese Universiteit van British Columbia via e-mail. ‘De klinische gevolgen hiervan zijn substantieel, want het lijkt erop dat de hersengebieden die deze techniek voorstelt voor behandelingen helemaal niet betrokken hoeven te zijn bij de onderzochte ziekte.’
Een waardevol artikel, vindt ook methode-expert Christian Beckmann, hoogleraar neuroimaging-statistiek bij het Donders Instituut (Radboud Universiteit). ‘Het laat zien hoe belangrijk het is om statistische analysemethoden op de juiste manier te gebruiken.’
Inspiratie voor de nieuwe methode vormden patiënten met hersenbeschadigingen. Door een tumor of een beroerte ergens in hun brein kampen zij daarna soms opeens met een psychiatrische of neurologische aandoening: ze raken bijvoorbeeld depressief, krijgen psychoses, tics of migraine of raken verslaafd. Dat fenomeen stelde artsen en neurowetenschappers lange tijd voor een raadsel.
Ze zagen patiënten die schade hadden op uiteenlopende plekken in de hersenen en toch kregen ze daarna dezelfde symptomen. Ze hadden bijvoorbeeld geheugenproblemen terwijl ze geen schade hadden in de hippocampus, het klassieke geheugencentrum.
Twee neurowetenschappers van de Harvard-universiteit kwamen met het antwoord op dat raadsel. Ze vroegen zich af: met welke andere hersengebieden zijn al die verschillende beschadigde plekken het sterkst verbonden? Van den Heuvel maakt een vergelijking met het treinennetwerk: als station Culemborg platligt, waar stranden de reizigers dan als ze van of naar die stad willen?
De Harvard-onderzoekers bekeken hoe de hersenverbindingen gemiddeld gesproken lopen in het brein van gezonde mensen, gemeten met een zogeheten functionele MRI-scan (fMRI). Probleem is namelijk dat dit netwerk in ieder hoofd net weer even anders is, legt Van den Heuvel uit: de een heeft een extra tussenstationnetje, bijvoorbeeld, bij de ander buigen de rails wat af.
Zo ontdekten de Harvard-onderzoekers een grote overlap bij de onderzochte patiënten: waar de schade ook zat, steeds was er bij een bepaald symptoom een specifiek hersennetwerk betrokken, een cluster van zenuwcellen en verbindingen daartussen. Oftewel, om in treintermen te blijven: elke aandoening had zijn eigen ‘rondje om de kerk’.
Dat lesion network mapping nam een hoge vlucht. Wetenschappers ontdekten netwerken voor meer dan honderd psychiatrische en neurologische aandoeningen, van een depressie en een posttraumatische stressstoornis tot autisme, schizofrenie, een obsessief-compulsieve stoornis en hallucinaties. Zelfs bij crimineel gedrag en de vrije wil zou een specifiek hersennetwerk betrokken zijn.
De talrijke wetenschappelijke artikelen die erover verschenen, gingen gepaard met grote klinische beloften. Als artsen nu eens de ontdekte hersennetwerken elektrisch zouden stimuleren, dan konden ze mogelijk de symptomen van patiënten verlichten.
Het toedienen van elektrische prikkels om hersenaandoeningen te verlichten, is een beproefde methode die ook in Nederland al langer wordt toegepast. Dat gebeurt onder meer bij een kleine groep patiënten met parkinson, depressie of epilepsie. Bij diepe hersenstimulatie (DBS) brengen artsen elektroden aan in de hersenen, bij transcraniële magnetische stimulatie (TMS) krijgen de hersenen van buitenaf prikkels toegediend.
Dat gebeurt alleen op een beperkt aantal standaardgebieden in de hersenen. Bij depressieve patiënten die een TMS-behandeling krijgen, gaat het bijvoorbeeld om een plekje in de voorhersenen. Dat is wisselend succesvol: 30 tot 70 procent van de patiënten bij wie andere behandelingen niet werken, gaat erdoor vooruit, dus er is ruimte voor verbetering.
Lesion network mapping, concludeerden wetenschappers twee jaar geleden in een overzichtsartikel, had zich bewezen als een ‘krachtige onderzoeksmethode’ waarmee nieuwe behandelingen konden worden beproefd.
Die conclusie kan dankzij de Nederlandse publicatie op de helling. Want bij het vastleggen van al die hersennetwerken gaat iets fundamenteels fout, ontdekte Van den Heuvel. ‘Wiskundig gezien rammelt het aan alle kanten.’ Terugkomend op zijn metafoor van het treinnetwerk: als je strandt, moet je het vaakst wachten op een van de grote stations.
‘Het maakt niet uit welk station uitvalt, of dat nou Maastricht, Groningen of Den Helder is: de plek waar de reiziger gemiddeld het vaakst stil komt te staan, is op een van de grote knooppunten zoals Utrecht of Amsterdam. Alle stations zijn daarmee verbonden, daar komen de meeste treinen langs, en daar zijn dus ook de meeste vertragingen zichtbaar.’
Die grote stations in het brein wegen onevenredig zwaar mee in de wiskundige berekeningen, constateert Van den Heuvel. Daardoor komen in al die onderzoeken steeds dezelfde hersennetwerken naar boven, terwijl wordt beweerd dat ze specifiek zijn voor één symptoom.
Hij wijst op de fMRI-beelden die hij uit de door hem onderzochte publicaties haalde: bij tal van ziektebeelden zijn dezelfde hersengebieden aangekleurd. Vaak gaat het om de insula, een gebied dat met zijn talrijke verbindingen op treinstation Utrecht lijkt. ‘Dat hersengebied is vooral betrokken bij zelfregulatie. Dan zou je je nog kunnen indenken dat er een verband is met verslaving. Maar exact hetzelfde netwerk wordt bijvoorbeeld gevonden bij migraine, of bij epilepsie, terwijl dat totaal andere ziektebeelden zijn.’
Dat breinnetwerken een belangrijke rol spelen bij veel hersenaandoeningen, blijft overeind, zegt Van den Heuvel. ‘Maar deze methode geeft er foutieve informatie over. Bij crimineel gedrag, psychoses en coma zouden bijvoorbeeld dezelfde netwerken verbonden zijn. Daar past geen enkele logische redenering bij.’
Als idee is de nieuwe techniek ‘heel interessant’, zegt hoogleraar experimentele biopsychologie Dennis Schutter (Universiteit Utrecht), expert op het gebied van hersenstimulatie. ‘Maar als deze nieuwe studie klopt, kan veel hersenonderzoek dat hiervan gebruikmaakt op een dood spoor blijken te zitten.’ Hoogleraar hersenstimulatie Alexander Sack (Universiteit Maastricht) concludeert: ‘Het is geen goed plan om nieuwe gebieden voor breinstimulatie bij patiënten blind te baseren op dit soort netwerken.’
Het depressienetwerk, het psychosecircuit, het verslavingsparcours en al die andere verzamelingen van hersenverbindingen bestaan nu nog louter op papier. ‘Maar in talrijke onderzoeken met die nieuwe techniek roepen wetenschappers behandelaren op om locaties voor hersenstimulatie aan te passen op de informatie uit de nieuwe netwerkmethode’, zegt hoogleraar psychiatrie Iris Sommer (Rijksuniversiteit Groningen), die meeschreef aan het kritische Nederlandse onderzoeksartikel. ‘Daarom is het goed dat deze publicatie nu verschijnt, nog net op tijd om wetenschappelijke dwalingen te voorkomen.’
Zo begint binnenkort een klinische studie in Portugal waarbij onderzoekers willen kijken of de methode TMS-behandelingen van dwangstoornissen kan verbeteren. Een Amerikaans onderzoek naar de toepassing ervan bij bipolaire stoornissen is al net afgerond, de resultaten staan nog niet in een vakblad.
Nederlandse neurochirurgen hebben de publicaties over de nieuw ontdekte hersennetwerken de afgelopen jaren wel voorbij zien komen, maar hadden al meteen de nodige scepsis, zo blijkt bij navraag. ‘Het belangrijkste voor een geslaagde chirurgische behandeling is dat je rekening houdt met de unieke anatomie van iedere patiënt’, zegt Saman Vinke, die als neurochirurg in het Radboud UMC wekelijks elektroden plaatst in de hersenen van parkinsonpatienten. ‘Wij gebruiken die nieuwe methode niet, omdat die is gebaseerd op de gemiddelde hersenen van gezonde personen. Dat maakt de vertaalslag naar het individuele brein van bijvoorbeeld een parkinsonpatiënt te onbetrouwbaar.’
‘Wij staan hier op de rem, we willen eerst zien of het klopt’, zegt ook de Twentse neurochirurg Kho, die diepe breinstimulatie doet bij patiënten met epilepsie. Een van zijn onderzoeksmedewerkers bij de Universiteit Twente had hem de kleurrijke plaatjes laten zien die met de nieuwe methode tot stand waren gekomen, met het advies om voortaan op een heel andere plek de elektroden te plaatsen. ‘Ik dacht: dat klopt echt niet met wat we weten. Nu ben ik blij met onze twijfel, die blijkt dus terecht. Hersenen zijn veel ingewikkelder dan hiermee wordt gesuggereerd.’
Voor TMS, waarbij de hersenen van patiënten van buitenaf elektromagnetisch worden gestimuleerd, geldt hetzelfde, zeggen TMS-experts Sack en Schutter. Sack: ‘Psychiatrische aandoeningen zijn enorm heterogeen, ze verschillen van persoon tot persoon. Vanuit die gedachte is het onwaarschijnlijk dat één enkel, universeel hersennetwerk hieraan ten grondslag ligt, laat staan dat dit netwerk identiek zou zijn voor iedere individuele patiënt.’
Dat artsen de fout niet hebben doorzien, is niet zo vreemd, zegt Van den Heuvel. ‘Er worden zo veel onderzoeksartikelen geproduceerd, die kun je niet allemaal van begin tot einde lezen.’ Sommer: ‘Ik had ook zo’n arts kunnen zijn die deze nieuwe methode had toegepast. Ik mis de kennis om die technisch gezien tegen het licht te houden.’
Volgens hoogleraar Beckmann is dat precies het probleem geweest. De nieuwe onderzoeksmethode is niet fundamenteel onjuist, zegt hij, maar gebrek aan kennis heeft ertoe geleid dat veel wetenschappers de methode onjuist hebben toegepast. En dat velen dat niet hebben doorzien. ‘Voor het in kaart brengen van hele netwerken is deze methode nooit ontworpen. Dan krijg je inderdaad steeds vergelijkbare uitkomsten, zoals dit onderzoek aantoont, want alles is uiteindelijk met alles verbonden in het brein. Dat levert mooie gekleurde plaatjes op, maar die leren ons eigenlijk niets.’
Het laat zien, zegt hij, hoe belangrijk het is dat wetenschappers goed worden opgeleid zodat ze geavanceerde analysemethoden correct leren gebruiken. ‘Dat is extra belangrijk op klinische afdelingen waar patiënten worden behandeld.’ Maar er ligt ook een taak voor onderzoekers die zulke technieken ontwikkelen, meent hij, om training en ondersteuning te bieden aan gebruikers. ‘Dat is hier niet gebeurd en dat is eigenlijk onverantwoord.’
De grote vakbladen hadden jarenlang nauwelijks kritiek op de vele onderzoeken die ze publiceerden over de nieuwe techniek, maar daar komt nu hopelijk verandering in, zegt Van den Heuvel. ‘Wetenschap is zelden een rechte lijn. Soms moeten we opnieuw beginnen of wat omwegen maken, om zo uiteindelijk tot de juiste inzichten en nieuwe behandelmethoden te komen.’
De twee bedenkers van lesion network mapping laten in een reactie weten dat ze de analyses in het Nederlandse onderzoek overtuigend vinden en de kritiek serieus nemen. Aaron Boes, hoogleraar psychiatrie en neurologie aan de Universiteit van Iowa, noemt de resultaten ‘opmerkelijk’ en schrijft dat er een belangrijke waarschuwing van uit gaat. ‘Debat bevordert de wetenschap, het is fantastisch dat getalenteerde onderzoekers hun vaardigheden gebruiken om deze methode kritisch te evalueren’, schrijft Michael Fox, hoogleraar neurologie aan Harvard Medical School.
Maar, concludeert Fox ook: ‘De belangrijkste test is of deze methode patiënten kan helpen. Dat wordt in dit methodologische artikel niet onderzocht, maar wel in meerdere klinische onderzoeken die nu lopen.’ Boes, die werkt aan een ingezonden stuk voor het vakblad, schrijft dat in het Nederlandse onderzoek niet goed wordt gedefinieerd wanneer iets ‘hetzelfde’ is. ‘Er blijven vragen over die het uitzoeken waard zijn.’
Wilt u belangrijke informatie delen?
Mail naar tips@volkskrant.nl of kijk op onze tippagina.
Geselecteerd door de redactie
Source: Volkskrant