Welke factoren spelen een rol bij het ontstaan van tweelingen? „De genen die betrokken zijn bij tweelingzwangerschappen lijken ook betrokken te zijn bij vruchtbaarheidsaandoeningen”
„Als gedragsgeneticus kun je niet om tweelingen heen”, verklaart Nikki Hubers haar enthousiasme voor het onderwerp tweelingen. Zelf heeft ze geen tweelingen in haar familie of onder vrienden. „Tweelingen zijn zo belangrijk geweest voor het onderzoek naar erfelijkheid en voor vragen over nature en nurture, dus of de genen of juist de omgeving invloed hebben op bepaald gedrag, op dingen in het uiterlijk of op de gezondheid.”
Dit soort genetisch onderzoek wordt met behulp van tweelingen gedaan: grote groepen eeneiige tweelingen (die hetzelfde dna hebben) en twee-eiige tweelingen (bij wie net als bij ‘gewone’ broers en zussen gemiddeld de helft van het dna overeenkomt) worden hierbij met elkaar vergeleken. Maar het onderzoek waarop Hubers op 12 januari aan de Vrije Universiteit promoveerde, gaat over de genen die betrokken zijn bij het ontstaan van tweelingen zélf. „Dat is ontzettend leuk omdat de gevonden genen zo goed passen bij het proces van de eisprong.”
Bij grote genetische studies komen vaak genen en plekken op het genoom naar boven die moeilijk te begrijpen zijn, zegt Hubers. „Neem bijvoorbeeld lichaamslengte, waarbij erfelijkheid een grote rol speelt, daar hebben wel 12.000 genen invloed op. Daar zitten ook genen bij die met het immuunsysteem te maken hebben, of met hart- en vaatsystemen. Het is vaak onduidelijk wat de link met lengte is. Bij de genen die we vinden voor twee-eiige tweelingen is dat heel anders. Daar komt tot nu toe een relatief klein aantal genen tevoorschijn, en dat zijn bijna allemaal genen die iets te maken hebben met het follikel stimulerend hormoon (FSH), dat is het hormoon dat de eisprong aanstuurt. Twee-eiige tweelingen ontstaan na een dubbele eisprong, dus die genen zijn biologisch heel relevant.”
Hubers deed een bachelor biomedische wetenschappen, voordat ze voor haar master en nu haar promotie de gedragsgenetica in dook. Het spreekt haar daarom extra aan dat de vertaalslag zo duidelijk is van wat in de genen te zien is naar wat er vervolgens in de cellen gebeurt. „De betrokken genen verklaren het mechanisme.”
Genetisch onderzoek heeft de afgelopen tien jaar een grote vlucht genomen dankzij ontwikkelingen in de techniek. „De dna-varianten waar we naar zoeken hebben vaak hele kleine effecten. Om die te vinden heb je grote groepen mensen nodig die je met elkaar kunt vergelijken. Dat is mogelijk geworden doordat dna nu relatief eenvoudig te analyseren is.” Toch zijn er nog veel blinde vlekken. De meeste uitgebreide databanken zijn aangelegd in Europa, Amerika en Australië. Dat heeft tot gevolg dat in de analyses weinig mensen met Aziatische, Afrikaanse of Zuid-Amerikaanse achtergronden worden meegenomen.
Voor het onderzoek naar tweelingen is overduidelijk dat dat jammer is, want twee-eiige tweelingen komen opvallend veel vaker voor in Afrikaanse landen dan in Europa, en juist veel minder in landen in Zuidoost-Azië. „Dat zit hem hoogstwaarschijnlijk in een verschil in genen”, zegt Hubers. „Maar we hebben nog niet naar die verschillen kunnen zoeken. Het kost tijd en geld om uitgebreide tweelingdatabanken op te zetten, daar wordt wel aan gewerkt.”
Heel blij was Hubers dan ook dat ze, voor het eerst, twee groepen uit andere hoeken van de wereld heeft kunnen bekijken. „Ik heb twee kleine cohorten uit India en Brazilië toegevoegd. Daaruit bleek dat de twee belangrijkste genen die de kans op het krijgen van een twee-eiige tweeling vergroten ook in deze groepen te zien waren. Dus de verklaring voor de verschillen is nog niet gevonden, mogelijk spelen genen met een wat kleinere invloed een rol, of zijn er genvarianten die we niet zien in Europese populaties. Als ik verder zou gaan in dit onderzoek zou ik heel graag ook gegevens uit Nigeria of Benin willen toevoegen, daar komen heel veel twee-eiige tweelingen en ook drielingen voor.”
Het is een wetenschapper eigen om nieuwsgierig te zijn naar het hele plaatje, inclusief genen met kleine invloed. Maar het vinden van alle betrokken genen kan ook buiten de wetenschap nut hebben, denken de onderzoekers aan de VU. „Als je alle genetische effecten bij elkaar optelt dan kom je tot een score die aangeeft hoe groot iemands kans op een eigenschap is, zoals het krijgen van een meerling. Als jij hiervoor een score hebt die bij de hoogste 10 procent zit, dan is de kans op een twee-eiige tweeling krijgt vier keer zo groot als bij iemand in de eerste 10 procent. Dat is voor sommigen al interessant om te weten, maar de inzichten zijn ook breder van belang: om vragen rond vruchtbaarheid te beantwoorden. De genen die betrokken zijn bij tweelingzwangerschappen lijken ook betrokken te zijn bij vruchtbaarheidsaandoeningen zoals endometriose en PCOS. Uit mijn onderzoek blijkt dat mensen die geen eisprong hebben, of een heel onregelmatige, een heel lage score hebben voor de betrokken genen.”
De weg van de analyses van genetici naar eventueel de klinische praktijk is nog lang, zegt Hubers. „Dit soort scores werkt heel goed om iets te zeggen over grote groepen mensen, maar op individueel niveau is het nog heel moeilijk.”
Internationaal wordt er veel samengewerkt tussen geneticaonderzoekers en ze maken veel gebruik van gegevens uit elkaars tweelingregisters. Elke universiteit focust op eigen onderwerpen, en de VU is wereldwijd leidend als het gaat om onderzoek naar het ontstaan van tweelingen.
Enkele jaren geleden, vlak voor Hubers met haar promotieonderzoek begon, werd aan de VU een opzienbarende nieuwe bevinding gedaan op het gebied van eeneiige tweelingen (die voortkomen uit het splitsen van één bevruchte eicel). In kleine chemische stoffen, zogenaamde methylgroepen, die een verbinding met DNA aan kunnen gaan en bepalen hoe genen tot uiting komen, bleek bij eeneiige tweelingen een patroon zichtbaar dat andere mensen niet hebben. „Het is onduidelijk of die ‘handtekening’ nou een oorzaak is van de splitsing van de eicel, of een gevolg ervan”, zegt Hubers. „Met die vraag is de hele onderzoeksgroep sindsdien bezig, ik heb er daarom ook iets over in mijn proefschrift geschreven.”
Dat de splitsing van de eicel die leidt tot een eeneiige tweeling zo vroeg in de zwangerschap plaatsvindt, maakt onderzoek ernaar complex. „We zijn een samenwerking begonnen met de foetale biobank van het Amsterdam UMC”, zegt Hubers. „Zij verzamelen weefsel van zwangerschappen die bijvoorbeeld zijn geëindigd in een miskraam. Daar zitten ook eeneiige tweelingen bij. Het idee is om het epigenoom van deze weefsels in kaart te brengen en te kijken hoe vroeg in de zwangerschap de handtekening al aanwezig is.”
Het echte ontstaan van eeneiige tweelingen – in de eerste dagen van een zwangerschap – is in deze databank niet te observeren. Om daar een beter beeld van te krijgen zou de onderzoeksgroep van de VU graag samenwerken met de Universiteit Maastricht, waar ze met kunstmatige stamcellen allerlei weefsels kweken, waaronder embryoachtige structuren. „De verwachting is dat de veranderingen in de epigenetica heel vroeg plaatsvinden en dat is met hun modellen misschien te onderzoeken”, zegt Hubers.
Anders dan bij twee-eiige tweelingen, wordt aangenomen dat het ontstaan van een eeneiige tweeling niet door genetische factoren komt, maar door toeval. Of is het gewoon wachten tot de groepen die onderzocht worden zo groot zijn dat er wel een betrokken gen gevonden kan worden? „Nee”, lacht Hubers. „Eeneiige tweelingen komen verspreid over de wereld ongeveer evenveel voor. Zodoende verwacht men niet dat daar iets genetisch meespeelt, en dus wordt er ook niet naar gezocht.”
Hubers is inmiddels andere genen aan het uitpluizen. Na het inleveren van haar proefschrift is ze als postdoc bij een onderzoeksinstituut in Denemarken gaan werken. „Ik onderzoek nu waarom vrouwen met epilepsie minder kinderen hebben dan de rest van de populatie. Het is bekend dat hormonen heel veel invloed hebben op epilepsie, zeker bij vrouwen, en hormoonlevels zijn gedeeltelijk genetisch bepaald. Denemarken is een geweldige plek voor dit soort onderzoek omdat hun databank ontzettend uitgebreid is. Het is een paradijs voor onderzoekers.”
Op de hoogte van kleine ontdekkingen, wilde theorieën, onverwachte inzichten en alles daar tussenin
Source: NRC