Geneeskunde Bij de ziekte van Alzheimer takelen de hersenen langzaam af. Komt dit door klonteringen van eiwitten? Of is er toch meer aan de hand?
Met moderne laboratoriumtechnieken, zoals hier de kweek van een vaatnetwerk op een chip, kunnen onderzoekers de processen achter alzheimer beter bestuderen.
Wat gek, die cellen horen daar helemaal niet, dacht neuro-immunoloog Elga de Vries toen ze door haar microscoop naar plakjes hersenweefsel van alzheimerpatiënten keek. Tot haar verbazing zag ze T-cellen: krachtige afweercellen die normaal kankercellen of virusinfecties herkennen en opruimen. Gewoonlijk zitten die witte bloedcellen niet in het brein, want dat heeft zijn eigen afweersysteem. Het is nog niet duidelijk wat ze daar precies doen, maar De Vries vermoedt dat ze betrokken zijn bij schadelijke ontstekingsreacties en zo al vroeg bijdragen aan het ontstaan van de ziekte van Alzheimer.
Lang heerste het idee dat het afweersysteem buiten de hersenen weinig van doen had met hersenziekten. In de haarvaten van de hersenen zit immers een gespecialiseerde laag cellen die ontstekingscellen en ziekteverwekkers tegenhouden: de bloed-hersenbarrière. Maar bij mensen met alzheimer weten ze toch de hersenen binnen te dringen. Samen met haar onderzoeksgroep aan het Amsterdam UMC probeert De Vries te achterhalen hoe dit gebeurt, en hoe dit ziektes als alzheimer kan aanwakkeren.
Schade aan zenuwcellen ligt aan de basis van alzheimer. De hersenen takelen langzaam af, wat zich uit in geheugenverlies, verwarring en andere cognitieve problemen. Al decennialang wordt dat proces verklaard met de amyloïdhypothese. Volgens die theorie veroorzaken samenklonteringen van het eiwit bèta-amyloïd ontstekingen rondom hersencellen en ophopingen van schadelijke tau-eiwitten in die cellen, waardoor ze worden afgebroken. Die klonteringen worden plaques genoemd. Het bèta-amyloïd wordt ofwel te snel aangemaakt, of te langzaam verwijderd.
De amyloïdhypothese domineert het onderzoeksveld, maar wordt ook bekritiseerd. Zo is het nog steeds niet duidelijk hoe bèta-amyloïd het hersenweefsel precies beschadigt, en blijkt 10 tot 40 procent van de oudere mensen plaques te hebben zonder ooit dementie te ontwikkelen. Toch kwam dit voorjaar voor het eerst een anti-amyloïdmiddel op de Europese markt: lecanemab. Het middel slaagt erin bèta-amyloïd succesvol te verwijderen, maar het effect op de cognitieve achteruitgang blijft minimaal.
Volgens Edo Richard, dit jaar benoemd tot hoogleraar dementie en preventie aan het Radboudumc, gaan patiënten met lecanemab net zo hard achteruit als mensen die een placebo krijgen. Dat is voor hem een duidelijk teken dat de amyloïdhypothese tekortschiet. Hij pleit ervoor om meer fundamenteel onderzoek te financieren, en de hypothese een tijdje te parkeren.
Het is nog maar de vraag of dat gaat gebeuren, zegt Richard. Een in april gepubliceerde review van zijn hand laat zien dat bèta-amyloïd de afgelopen jaren steeds centraler is komen te staan in internationale richtlijnen. Bèta-amyloïd en tau worden gebruikt als biomarkers om alzheimer te definiëren en diagnoses te stellen, en vormen steeds vaker de basis waarop nieuwe klinische studies worden ingericht.
Nieuwe factoren als infectieziekten, afweercellen en leefstijl krijgen steeds meer gewicht, ook bij voorstanders van de amyloïdhypothese. Maar voor hen staat bèta-amyloïd nog altijd aan de basis van de ziekte. Dat kan gezien worden als een teken dat wetenschappers en hun theorieën langzaam naar elkaar toe groeien, of als een strategie om de hypothese te redden van kritiek.
Volgens Richard is het vasthouden aan de hypothese geen toeval, maar mede het gevolg van gevestigde belangen. Hij krijgt bijval van zijn collega Marcel Olde Rikkert, klinisch geriater en hoogleraar geriatrie in Nijmegen. „De vraag naar en beloning voor een medicijn tegen alzheimer is enorm, zeker nu ouderen steeds minder snel aan cardiovasculaire ziekten komen te overlijden en dementie meer voorkomt”, zegt Olde Rikkert.
Daarbij komt dat de amyloïdhypothese al meer dan drie decennia de basis vormt voor onderzoek en medicijnontwikkeling. Het is too big to fail, stellen de Nijmeegse hoogleraren. Wetenschappelijke carrières en richtlijnen zijn erop gebouwd en farmaceutische bedrijven hebben er honderden miljoenen in geïnvesteerd, zegt Richard. „Ik denk dat dit niet meer mag en kan falen. De hypothese is zo diep in het systeem verankerd, dat het afschrijven ervan voor velen bijna ondenkbaar is.”
Ondertussen verschijnen steeds meer onderzoeken die de rol van bèta-amyloïd verder nuanceren. Zo ziet De Vries in het bloed van mensen met beginnende dementie vaak al bepaalde subtypen van ontstekingscellen terug – een aanwijzing dat het afweersysteem mogelijk al vroeg meespeelt in het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Ook suggereren recente studies dat ziekteverwekkers zoals het gordelroosvirus (herpes zoster) ontstekingen in de hersenen teweeg kunnen brengen en een mogelijke oorzaak van alzheimer kunnen zijn. En dan zijn er nog de andere aandoeningen die bijdragen aan het ontstaan van alzheimer en die ook samengaan met een ontregeld immuunsysteem, zoals neurovasculaire schade, hoge bloeddruk, diabetes en leefstijlfactoren als ongezond dieet en slaaptekort.
Jaarlijkse inventarisaties van klinisch alzheimeronderzoek laten dan ook een verschuiving zien: onderzoekers testen steeds meer middelen die aangrijpen op het immuunsysteem, en ook het vaatstelsel, celmetabolisme en zelfs de hormoonhuishouding. Het veld verbreedt zich, constateert Dinant Bekkenkamp, teamleider onderzoek van patiëntenorganisatie Alzheimer Nederland. „We zien steeds meer aandacht voor het afweersysteem, en financieren nu ook zelf onderzoek naar bijvoorbeeld de rol van slaap en bloeddrukverlagers.”
Met iedere nieuwe bevinding wordt duidelijker hoe complex alzheimer is. Daardoor heerst er verdeeldheid over de vraag naar de primaire oorzaak van de ziekte. Voor veel onderzoekers is bèta-amyloïd nog altijd het beginpunt van alzheimer, en zijn de nieuwe inzichten vooral aanvullingen op de amyloïdhypothese. Maar andere wetenschappers richten zich op alternatieve verklaringsmodellen, en verkennen nieuwe soorten behandelingen.
Voorstanders van de amyloïdhypothese wijzen vaak op genetisch bewijs. Patiënten met zeldzame erfelijke varianten van alzheimer hebben meestal mutaties in genen die de aanmaak van bèta-amyloïd stimuleren. Dit wordt bijvoorbeeld gezien bij mensen met het syndroom van Down, die vaak al op jonge leeftijd alzheimer krijgen. Door hun extra kopie van chromosoom 21 hebben ze ook extra kopieën van genen die betrokken zijn bij de aanmaak en de verwerking van bèta-amyloïd.
Daarnaast is het ApoE-gen van grote invloed. Dragers van de variant ApoE4 hebben een drieënhalf tot vijftien keer hoger risico op het ontwikkelen van alzheimer. Ook van dit gen wordt gedacht dat het invloed heeft op het verwerken of opruimen van bèta-amyloïd.
Toch betekent een genetisch risico niet automatisch dat bèta-amyloïd de (enige) boosdoener is. Genen kunnen ook via andere routes bijdragen aan het ontstaan van de ziekte. Dat blijkt ook uit het onderzoek van neuro-immunoloog Elga de Vries, die specifiek naar het ApoE4-gen keek. Ze ontdekte dat alzheimerpatiënten met twee ApoE4-kopieën ook veranderingen in hun afweersysteem hebben en dat de bloed-hersenbarrière minder goed werkt.
„Om dit mechanisme te checken hebben we ook nog naar het hersenweefsel van overleden patiënten gekeken”, vertelt De Vries. „Daar zagen we dat mensen met ApoE4 en beginnende dementie inderdaad veel meer ontstekingscellen in het brein hebben.” Het onderzoek suggereert dat het immuunsysteem bij mensen met ApoE4-genen een belangrijke rol speelt in het ontstaan van alzheimer.
Een astrocyt (oranje) maakt contact met een bloedvat.
Sommige onderzoekers gaan een stap verder en stellen dat ziekteverwekkers de primaire oorzaak kunnen zijn. In de hersenen van overleden alzheimerpatiënten treffen onderzoekers regelmatig herpesvirussen aan, en ook bacteriën als Chlamydia pneumoniae en Porphyromonas gingivalis, een bacterie die normaal in de mond voorkomt en tandvleesontsteking veroorzaakt. Sommige van de ziekteverwekkers worden gevonden in aangetaste hersengebieden en zijn in verband gebracht met cognitieve klachten. Ze zouden de bloed-hersenbarrière van gezonde mensen binnendringen en chronische ontstekingen veroorzaken die vervolgens de aanmaak van bèta-amyloïd stimuleren. Bèta-amyloïd zou volgens de infectiehypothese een nog slecht begrepen, antimicrobiële functie hebben: het zou ziekteverwekkers kunnen ‘vangen’ en inpakken.
De Vries vindt het aannemelijk dat infecties bijdragen aan het ontstaan van alzheimer, maar ze blijft voorzichtig. „Causaliteit aantonen is heel erg moeilijk. Ga maar eens bewijzen dat een specifieke infectie bij een patiënt alzheimer heeft veroorzaakt.” Het zou goed kunnen dat ziekteverwekkers de hersenen soms pas later bereiken, wanneer de bloed-hersenbarrière al beschadigd is geraakt.
Ze is evenwel kritisch op de theorie dat bèta-amyloïd de primaire oorzaak is. „De plaques zijn heel goed aanwijsbaar, en spelen ook zeker mee in de schade die we zien. Maar naar mijn inzicht is het pas een van de latere stappen in het ziekteproces.” De Vries ziet meer potentie in behandelingen die de bloed-hersenbarrière beschermen of herstellen. „Uit ons onderzoek naar multiple sclerose weten we dat bepaalde lipiden de infiltratie van schadelijke ontstekingscellen kunnen remmen. Misschien werkt dit ook bij alzheimer.”
In mei liet een groot observationeel onderzoek in het wetenschappelijke tijdschrift Nature zien dat ouderen die een vaccinatie tegen het gordelroosvirus kregen, na zeven jaar 20 procent minder dementie hadden ontwikkeld. „Dit onderzoek bevestigt wel weer dat het immuunsysteem toch een belangrijke rol speelt”, zegt De Vries.
Ook Marcel Olde Rikkert noemt de studie ‘veelbelovend’, maar zet er wel een kanttekening bij. „Dit onderzoek was niet specifiek voor alzheimer opgezet, en de oorzaak-gevolgrelatie moet nog bevestigd worden.” Een vervolgonderzoek lijkt nog niet gepland te zijn.
Ontstekingen en ziekteverwekkers zijn niet de enige alternatieve mechanismen die het ziekteproces beïnvloeden. Onderzoek laat zien dat er vaak een complexe stapeling van schade voorafgaat aan alzheimer: letsel aan de bloedvaten van de hersenen, dna-schade, een ontregeld stofwisselingsproces en oxidatieve stress – een disbalans tussen schadelijke zuurstofradicalen en beschermende antioxidanten.
Deze processen zijn vergelijkbaar met die van algemene veroudering, zegt Olde Rikkert. „Het is niet voor niets dat leeftijd nog steeds de grootste risicofactor is.” Volgens hem is alzheimer daarom het beste te begrijpen als een multicausale aandoening: uiteenlopende processen kunnen in wisselwerking met elkaar leiden tot dezelfde symptomen. Het idee van alzheimer als een op zichzelf staande ziekte met een specifieke oorzaak noemt hij „een sociaal construct”. Hij voert aan: „Pas sinds de jaren tachtig zijn we alzheimer als een aparte ziekte gaan beschouwen, mede onder de invloed van de Amerikaanse Alzheimer’s Association.”
Als alzheimer een gevarieerde oorsprong heeft, dan is het onwaarschijnlijk dat er ooit één enkel medicijn komt dat de ziekte kan genezen. Dat is niet erg mediageniek en schuurt met het vooruitgangsdenken in het veld, merkt Olde Rikkert. Maar hij ziet wel degelijk mogelijkheden om hersenveroudering en alzheimer af te remmen. Het liefst door het vizier te richten op mechanismen aan het begin van het causale proces, zoals chronische ontstekingen en oxidatieve stress, en de daaraan verbonden leefstijlfactoren zoals een verstoord slaapritme en depressie.
Uiteindelijk zou de aanpak van alzheimer gepersonaliseerd moeten worden, zegt hij. „Omdat ieder persoon een unieke combinatie van oorzaken en risicofactoren heeft, zullen we waarschijnlijk verschillende middelen en interventies moeten combineren om op individueel niveau een klinisch effect te bereiken.”
Ontstekingscellen en ziekteverwekkers worden niet meer tegengehouden door de bloed-hersenbarrière bij mensen met alzheimer. Op de foto een astrocyt (geel) – een stervormige steuncel en onderdeel van de bloed-hersenbarrière – die zich om een bloedvat heenwikkelt.
Onderzoeker Henne Holstege ziet ook waarde in de verouderingstheorie, maar stelt dat ze alzheimer wel degelijk als een ‘ziekte’ ziet. Dat geeft handvatten om aan mogelijke behandelingen te werken. De theorie hoeft bovendien de amyloïdhypothese niet uit te sluiten: ze kunnen ook naast elkaar bestaan. Holstege pleit er voor de hypothese daarom niet op te geven. „Dat zou ontzettend zonde zijn van alles wat we de afgelopen jaren over alzheimer geleerd hebben.”
Als hoogleraar aan de Katholieke Universiteit Leuven en universitair hoofddocent bij de afdeling Humane Genetica van het Amsterdam UMC volgt ze sinds 2013 een groeiende groep honderdplussers. Haar onderzoeksgroep gaat elk jaar langs om in kaart te brengen hoe goed hun hersenen nog functioneren. „Sommigen blijven tot het laatste moment helder, maar bij anderen zien we toch wat achteruitgang ontstaan.” Een derde van de ouderen is bereid na overlijden hun hersenen te doneren, waardoor het mogelijk is om te bestuderen hoe alzheimer begint en wat sommige ouderen zo resistent maakt.
Toen ze met haar onderzoek begon, kreeg ze het idee dat het verband tussen bèta-amyloïd en alzheimer op losse schroeven stond. Veel van de honderdplussers die na hun overlijden amyloïde plaques in hun hersenen hadden, waren tot het einde toe cognitief gezond, schreef ze twee jaar geleden nog in een artikel. „We onderzochten destijds vooral de verspreiding van de plaques, maar zagen geen verband met cognitieve achteruitgang. Dat veranderde toen we besloten om de hoeveelheid plaques eens te gaan tellen.”
Haar team onderzocht de hersenen van 95 overleden honderdjarigen en vond toen wel een verband: hoe meer amyloïd, des te lager het vermogen om te plannen en te organiseren – tekenend voor het beginstadium van dementie. Slechts vijf honderdjarigen bleven cognitief fit ondanks een hoge hoeveelheid amyloïd – hoe dat kan is nog onduidelijk. Holstege publiceerde de resultaten eind juni, met een duidelijke conclusie: zelfs bij honderdplussers lijkt de amyloïdhypothese wél te kloppen.
„De hypothese wordt keer op keer vanuit verschillende ingangen onderzocht en ondersteund”, zegt Holstege. Ze noemt onder andere genetisch en observationeel onderzoek. „PET-scans laten zien dat mensen eerst wel 20 jaar bèta-amyloïd opbouwen voordat ze de eerste symptomen krijgen. Er zijn nog open vragen over de causale rol van bèta-amyloïd, maar neuropathologisch gezien zijn de plaques de eerste tekenen van het complexe ziekteproces.”
Volgens haar staat de amyloïdhypothese alternatieve factoren zoals infecties en leefstijl niet in de weg. Deze factoren zijn ‘additief’ en kunnen het ziekteproces mogelijk verergeren wanneer er al ophopingen zijn. Holstege is enthousiast over middelen als lecanemab, en is benieuwd of het middel kan beschermen tegen alzheimer wanneer het eerder wordt toegediend. „Het is een eerste stap in de zoektocht naar mogelijke therapieën”, zegt Holstege. „We moeten nog veel onderzoek doen naar bijwerkingen en welke mensen hier precies baat bij hebben, maar de eerste medicijnen binnen de oncologie waren ook niet perfect. Mijn glas is halfvol.”
300.000
Naar schatting leven er zo’n driehonderdduizend mensen met dementie in Nederland, wat zal stijgen tot een half miljoen mensen in 2040. Ongeveer 70 procent van de gevallen wordt veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer. Een klein deel van de patiënten heeft een duidelijke erfelijke aanleg, maar bij de meeste mensen verschijnen de eerste symptomen pas op latere leeftijd.
6,5
Gemiddeld leven mensen met een alzheimerdiagnose nog circa 6,5 jaar. Dit verschilt per leeftijd en geslacht – vrouwen blijven vaak langer leven.
2
Vrouwen krijgen ongeveer twee keer zo vaak alzheimer als mannen. Dit valt deels te verklaren doordat vrouwen gemiddeld gezien ouder worden, maar ook biologische, sociale en hormonale factoren spelen een rol.
98
In 98 procent van de onderzoeken naar medicijnen tegen alzheimer werd geen effect op de ziekte gevonden. Wel zijn er meerdere, al oudere middelen die enkele symptomen kunnen verlichten.
NIEUW: Geef dit artikel cadeauAls NRC-abonnee kun je elke maand 10 artikelen cadeau geven aan iemand zonder NRC-abonnement. De ontvanger kan het artikel direct lezen, zonder betaalmuur.
Op de hoogte van kleine ontdekkingen, wilde theorieën, onverwachte inzichten en alles daar tussenin
Source: NRC