Een alg die extreem snel op licht reageert leidde tot een revolutie in de hersenwetenschap - en een Nobelprijs voor Geneeskunde

De kans is groot dat de drie mannen, twee Duitsers en een Amerikaan, al aan de telefoon gekluisterd zaten toen het Nobelcomité ze woensdagochtend belde om ze te feliciteren. De vraag is zelfs hoeveel jaren ze al teleurgesteld afdropen nadat de telefoon níét was overgegaan. Vaak genoeg heeft de Nobelprijs voor de Geneeskunde en Fysiologie een verrassende winnaar, maar dit was nu net zo’n geval dat door collega-wetenschappers al jaren werd voorspeld.

„Het zou verrassend zijn als ze níét een keer de Nobelprijs zouden winnen”, reageert Michel van den Oever, onderzoeker aan het Center for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR) van de VU, desgevraagd aan NRC. John Kennis, hoogleraar biophysics aan de VU Amsterdam: „In ons vakgebied werd hierover al zo’n tien jaar gespeculeerd.”

Peter Hegemann (1954), Georg Nagel (1953) en Karl Deisseroth (1971) hoorden maandag dat zij dit jaar de Nobelprijs voor de Geneeskunde en Fysiologie krijgen voor hun ontdekkingen die hebben geleid tot de optogenetica. De technologie, een combinatie van genetica en optica (de natuurkundige leer van het licht) maakt het mogelijk om individuele hersencellen in mensen in- en uit te schakelen door er licht op te schijnen.

‘Het grote mysterie van de mens’

Hoe ontstaat angst of paniek? Hoe komt een hongersignaal tot stand? Hoe worden herinneringen gevormd en ontwikkelen mensen een verslaving of depressie? Het brein is nog steeds een van de grootste mysteries van het menselijk lichaam, omdat het bestaat uit een lastig te ontwarren kluwen van hersencellen die razendsnel allerlei verbindingen met elkaar aangaan.

Wat nou, dacht de Engelse natuurwetenschapper Francis Crick (de ontdekker van de dubbele helix van dna) aan het begin van de 21e eeuw, als je individuele hersencellen kunt aan- en uitzetten, zodat je precies kunt onderzoeken wat de functie van die hersencel is? Maar wil je ingrijpen in de signalen die neuronen razendsnel aan elkaar doorgeven, dan moet dat op een manier die nóg sneller is.

Licht misschien?

Het idee, dat Crick zelf vergezocht maar niet onwaarschijnlijk noemde, bleek het startpunt voor een reeks aan ontdekkingen die drie andere wetenschappers de prijs opleverde. Het Nobelcomité prijst de winnaars voor „het ontrafelen van een van de grootste mysteries van de mens: hoe het brein werkt”.

Algen met een lichtschakelaar

In de jaren 90 deed Peter Hegemann een boeiende ontdekking aan het Max Planck Instituut voor biochemie in Duitsland. Hij was bezig de eencellige algensoort Chlamydomonas te bestuderen en zag dat de alg extreem snel op licht reageerde. Scheen hij licht op één hoekje van het schaaltje, dan bewoog het groene algje zich snel die kant op. Aan de buitenkant van de cel vond hij een opvallend rood-oranje puntje waarin iets interessants leek te gebeuren: licht werd er opgevangen en razendsnel omgezet in een elektrisch signaal.

https://www.youtube.com/embed/CbAOcmUPfSQ

Ter vergelijking: bij mensen duurt het 10 milliseconden voordat een lichtsignaal, via een aaneenschakeling van processen, is omgezet in een elektrisch signaal. In de alg gebeurde dat in een halve milliseconde. Twintig keer sneller dus.

Maar nog opvallender: beide processen, het opvangen van licht en het omzetten in elektriciteit, gebeurden in één molecuul. Dat molecuul móet een ionenkanaal zijn, wist Hegemann als elektrofysioloog, een tunnel in het celmembraan dat geladen deeltjes doorlaat en door het ladingsverschil over het membraan een elektrisch impuls opwekt. En inderdaad: onder invloed van licht gingen positief geladen natrium-ionen door de poort. Als Hegemann dit molecuul kon inbouwen in menselijke cellen, zouden die ook lichtgevoelig worden. Ze krijgen een aanknop.

Eicellen en kikkers

Maar Hegemann liep vast: het rode bolletje bleek te instabiel om zomaar uit de alg te halen en verder onderzoek mee te doen. Totdat collega’s aan de andere kant van de wereld, in Japan, de genetische code van zijn eencellige alg hadden ontrafeld. Hegemann zocht gelijk contact: hadden zij dan ook de code van dat ene bijzondere lichtmolecuul, dat de naam kanaalrodopsine-2 kreeg? Met het genetische receptenboek dat hij van de Japanners kreeg, klopte hij aan bij zijn collega bij het Max Planck Instituut, Georg Nagel, die onderzoek deed met eicellen van kikkers. Zou hij eens kunnen kijken wat er gebeurt als hij de genetische code van dat lichtschakelaartje inbouwde in die eicellen?

Het leidde tot een doorbraak: de cel maakte het schakelaartje en presenteerde het aan de eigen buitenkant, net als in de alg. Én het deed precies wat het in de alg ook deed: licht omzetten in elektriciteit. Nagel en Hegemann publiceerden er samen over in 2003.

Lees ook

Lichtknopje voor het brein maakt geest bestuurbaar

Neurochirurg in de psychiatrie

Het was een publicatie die voor veel vakgenoten interessant maar vergezocht bleef. Maar niet voor Karl Deisseroth, een Amerikaan die eigenlijk neurochirurg wilde worden, maar voor een stage met de nodige tegenzin op de psychiatrie-afdeling belandde. Daar ontsproot zijn fascinatie voor psychische ziektebeelden. Hij wilde onderzoeken wat er gebeurt in de hersenen van depressieve, schizofrene en verslaafde patiënten.

Daar kruisen de wegen van de drie wetenschappers: Deisseroth klopte aan bij Nagel en Hegemann voor de genetische code van kanaalrodopsine-2 en slaagde erin het molecuul in te bouwen in één specifiek soort hersencel van ratten, in een petrischaaltje. Dat deed hij door het genetisch materiaal van de lichtschakelaar én van een stukje dna van de hersencel samen in een onschadelijk gemaakt virus te stoppen. De schakelaar kwam op precies, en alleen, díe hersencellen terecht.

Het lukte later ook bij levende organismen. Deisseroth stuurde blauw licht door een glasvezelkabel die door de schedel van een muis precies was aangesloten op de aangepaste hersencel, een cel in het hersengebied dat beweging aanstuurt. En jawel: nadat het licht de cel had bereikt, begon de muis te bewegen. Deisseroth slaagde erin om zo precies in kaart te brengen wat er in de hersenen gebeurt als er een beweging op gang komt.

Depressie of verslaving genezen?

Optogenetica kan (nog) geen depressie of angststoornis ‘uitzetten’ of een verslaving genezen. Alleen al omdat het te invasief is om een stuk glasvezel in te brengen in een menselijk brein. De techniek is vooral „ontdekkingsgereedschap”, zeiden de ontdekkers ooit zelf, maar op die manier heeft het de neurowetenschappen wel fundamenteel veranderd. „Met deze techniek kun je zien hoe neuronen met elkaar communiceren. Je kunt zelfs het gedrag van een proefdier ermee sturen”, zegt John Kennis van de VU. „Dat is echt een ontzettende gamechanger geweest.”

Van den Oever neemt als voorbeeld proefdieronderzoek naar verslaving, waarbij muizen zichzelf alcohol of cocaïne kunnen toedienen door op een hendeltje te drukken en daar dan verslaafd aan raken. „Als je in die verslaafde muizen de dopaminecellen (belonende hersencellen) met licht uitzet, reageren de muizen niet of minder op de hendel die is verbonden aan de verslavende stof. Zo leren we welke populatie cellen betrokken is bij welk gedrag.”

In zeldzame gevallen wordt optogenetica al wel als concrete toepassing in mensen onderzocht, bijvoorbeeld bij de zeldzame erfelijke oogziekte retinitis pigmentosa. Deze patiënten worden langzaam blind doordat hun staafjes en kegeltjes langzaam afbreken – de cellen in het netvlies die licht omzetten in elektrische signalen. In onderzoeksverband hebben patiënten lichtschakelaartjes laten inbouwen in hun netvlies. Met een speciale bril die licht uitzendt, kregen zij een deel van hun zicht weer terug.

John Kennis borduurt in zijn onderzoek naar de biofysica van lichtgedreven eiwitten nu voort op de ontdekkingen van de drie Nobelprijswinnaars. Hij onderzoekt bijvoorbeeld of zo’n lichtschakelaar nóg effectiever kan worden, door er meer, langer of korter stroom doorheen te laten. Of licht met een andere kleur. „De meeste van deze eiwitten werken in het blauwe licht, maar je wilt ze het liefst op rood licht laten werken. Dat rode licht dringt veel verder door in het brein. Maar voor wat we nu aan het doen zijn op dat vlak, is 25 jaar geleden de basis gelegd met de vondst die nu is bekroond.”

Kies NRC als voorkeursbron