Microbiologie Het EMBL in Heidelberg is een bastion van biologisch onderzoek, maar buiten de academische wereld niet zo bekend. Om daar wat aan toe doen rijden de wetenschappers nu met peperdure expeditievoertuigen door Europa.
Het mobiele lab van TREC in Kristineberg, bij Stockholm.
Het is een rare stoet die zich in de zomer van 2023 door de smalle straatjes van het Zweedse kustplaatsje Kristineberg wurmt: een kleine en een grote vrachtwagen versierd in een zwierig patroon in blauw, groen en wit met de contouren van allerlei plankton en andere micro-organismen. ‘Studying life in context’ staat erop en daaronder een reusachtige QR-code. En in grote letters: ‘TREC – Traversing European Coastlines’.
Eenmaal geparkeerd op de binnenplaats van het Kristineberg Center for Marine Research zwelt de grootste van de twee wagens met veel hydraulisch gesis tot tweemaal zijn oorspronkelijke breedte en biedt een maand lang onderdak aan een internationaal team van onderzoekers. Je ziet ze vanuit bootjes netten uitwerpen op zee, in waadpak door de slikken banjeren, met koelboxen sjouwen over de kade, en knielend in de kwelders achter de haven met spateltjes bodemmonsters in buisjes stoppen. Wie het schouwspel van bovenaf zou gadeslaan, zou zien dat al deze activiteiten plaatsvinden langs een haaks op de rotskust gelegen lijn. En dat aan het eind van die lijn een expeditieschip voor anker ligt.
Overduidelijk veldbiologen, zou je zeggen. Nou, ja en nee. TREC is inderdaad zeebiologisch veldonderzoek zoals we dat zelden eerder hebben gezien in Europa. Maar verrassend genoeg is het op poten gezet door een instituut dat wordt bevolkt door wetenschappers die normaal gesproken met geen stok hun kantoren en laboratoria uit te krijgen zijn – en dat bijna vijfhonderd kilometer van de dichtstbijzijnde kustlijn af ligt, in het Duitse Heidelberg.
Die pittoreske universiteitsstad is bij toeristen bekend vanwege het Heidelberger Schloss op de boven de stad uittorende Königsstuhl. Maar onder levenswetenschappers is de stad beroemd om een bastion van een heel andere orde dat zich verderop tegen de westflank van die heuvel bevindt: de hoofdvestiging van het European Molecular Biology Laboratory, EMBL (dat wordt uitgesproken als: ‘embel’).
Als je door het hellingbos over de oprijlaan het laboratorium nadert, wordt de statuur van EMBL fijntjes benadrukt in een chronologisch gerangschikte serie langs de weg wapperende banieren met wapenfeiten: 1974, oprichting; 1980, ’s werelds eerste dna-database; 1983, Europees PhD-trainingsprogramma gestart; 1995, Nobelprijs voor Christiane Nüsslein-Volhard en Eric Wieschaus; 2017, Nobelprijs voor Jacques Dubochet. Er werken tweeduizend mensen van meer dan tachtig nationaliteiten, er zijn vijf kleinere vestigingen in andere EU-landen en er worden jaarlijks bijna tienduizend onderzoekers en studenten getraind.
Toch vond de directie van EMBL dat het buiten de wetenschappelijke wereld te weinig zichtbaar was, en de laatste jaren wordt daaraan gewerkt. Het pièce de résistance in dit nieuwe zichtbaarheidsoffensief van het EMBL is TREC; inmiddels omgedoopt tot Traversing European Ecosystems want de komende jaren gaat het ook het binnenland in.
Veldwerk in Oostende (België), Marathon (Griekenland) en Barcelone (Spanje).
Aan de achterkant van het EMBL-complex, aan de rand van een weiland waar een groepje koeien wat lamlendig staat te loeien, zijn op een met grind bestrate parkeerplaats de blauwgroene wagens geparkeerd die de afgelopen jaren nog ruim 25.000 km aflegden langs de gehele kustlijn van Europa. Eigenlijk, zegt marien bioloog Niko Leisch, die me opwacht boven aan een aluminium trapje dat de grootste van de twee trucks binnenleidt, was het wetenschappelijke doel van TREC minstens zo belangrijk als het communicatieve.
Leisch, een vriendelijke, exact formulerende techneut met een onderkoeld gevoel voor humor, is hoofd van de Mobiele Laboratoriumdiensten en, vertelt hij in het zoemende en sissende binnenste van de trailer, inderdaad wilde EMBL zijn gezicht meer laten zien. Maar tegelijk bood het project nieuwe wetenschappelijke kansen. Voor zijn onderzoek leunt EMBL namelijk op een handjevol eencellige ‘modelorganismen’. Een paar bacteriën, gist, een enkele alg en slijmzwam – allemaal schepsels die makkelijk in het laboratorium te kweken zijn, waar vele labs over de hele wereld aan werken en wetenschappers gegevens en protocollen over uitwisselen. Veilig, betrouwbaar en productief – maar mogelijk ook een gevaarlijk smalle basis, want je kunt er eigenlijk niet van uitgaan dat wat je bij één soort slijmschimmel ontdekt ook geldt voor de meer dan duizend andere soorten.
Af en toe deden EMBL-onderzoekers dan ook wel onderzoek aan minder gangbare soorten die in het wild werden verzameld, maar dat waren altijd samples die geconserveerd en gefixeerd werden. Wat die organismen precies uitvoeren in de vrije natuur, daar kon je alleen maar naar gissen.
Voor beide problemen bood TREC nu een oplossing: het is een geavanceerd rijdend laboratorium, een miniversie van de EMBL-labs, waarmee een duizelingwekkende verscheidenheid aan eencellige organismen levend en in het wild bestudeerd kon worden. En bovendien bemonsterd op een gestandaardiseerde manier, zodat het als ijkpunt kon dienen voor toekomstig onderzoek. Het was iets wat EMBL nooit eerder had gedaan.
En dat vereiste ook een heel nieuwe aanpak. Leisch werd ingehuurd en kon een driekoppig juniorteam aanstellen waarmee hij twee mobiele labs mocht gaan bouwen, inrichten en bedrijfsklaar maken voor een tocht langs mariene stations langs de gehele Europese kustlijn. De bedoeling was om overal op dezelfde gestandaardiseerde manier biologische monsters te nemen, onder andere langs transecten van enkele kilometers. Voor de monstername in het diepere water werd daarbij samengewerkt met het expeditieschip van de Tara Ocean Foundation. Oh, en het moest allemaal in negen maanden klaar zijn, want EMBL werkt met een strak vijfjarenplan en alle bezoeken en de vaarroutes van de Tara-schoener waren al ingeroosterd. „Het was erg intens”, zegt Leisch met een zucht.
Expeditieleden nemen grondmonsters.
Voor de truck zelf (prijskaartje: 600.000 euro) nam Leisch het Franse bedrijf Toutenkamion in de arm, gespecialiseerd in het bouwen van mobiele units voor medici en militairen. Leisch wijst op de sleuven in de vloer en legt uit dat de oplegger aan beide flanken bakken heeft die hydraulisch kunnen uitschuiven (het record is 21 minuten tussen het intrekken van de handrem en het inschakelen van de apparaten, zegt Leisch).
De laboratoriuminventaris (totale waarde: 2 miljoen euro) doet dienst bij de verschillende stappen die de samples doorlopen. Stap één is een speciale flow cytometer, waar technoloog Michael Bonadonna aan het roer staat. Hier worden de aparte organismen uit het sample één voor één door een glazen pijpje geleid en gefotografeerd, vertelt Bonadonna. Slimme beeldanalyse zorgt er automatisch voor dat verschillende typen organismen gescheiden worden en groepsgewijs of apart in buisjes terechtkomen.
Daarna worden de monsters door microscopist Tina Wiegand onderworpen aan geautomatiseerde confocale microscopie. Bij deze techniek wordt het sample van – nog altijd levende – organismen eerst behandeld met fluorescerende kleurstoffen die vervolgens met een laser worden beschenen en gefotografeerd terwijl het object onder de microscoop in drie dimensies gescand wordt. Een computerprogramma selecteert vervolgens alle aparte organismen en slaat de plaatjes op in een vrij toegankelijk bestand met 3D-beelden.
Tina Wiegand in het mobiele lab in Kristineberg.
In de laatste stap wordt het monster gesplitst voor verschillende toepassingen. Een deel gaat de broedstoof in om kweeklijnen te starten. Een ander deel wordt geconserveerd om later dna uit te halen en weer een ander deel ingevroren voor elektronenmicroscopie door Paulina Cherek, het derde lid van Leisch’ A-team. En denk daarbij niet aan een gewone huishoudvriezer. „Als je een biefstuk uit je vriezer haalt zitten er allemaal ijskristallen op”, waarschuwt Leisch. Die ijskristallen ontstaan als weefsel te langzaam bevriest; en als dat gebeurt vernielen de scherpe kristallen de cellen en hun structuur.
Om dat te voorkomen moeten de samples extreem snel ingevroren worden. Daarvoor is in de hoek van de trailer een hogedrukvriezer geïnstalleerd. Die is verbonden aan een vat vloeibare stikstof dat aan de buitenzijde van de truck kan worden aangesloten. Onder hoge druk (2.100 bar) wordt het sample (met daarin meerdere levende organismen) binnen 20 milliseconden naar een temperatuur van -196 graden Celsius gebracht. „Het mooie is dat alle biologische activiteit in één keer wordt stilgezet”, zegt Leisch. „Dat was nooit eerder gedaan met samples rechtstreeks uit het veld en we zien celstructuren die we nooit eerder hebben gezien!”
In 2023 en 2024 toerde het TREC-team zo non-stop langs de Europese kusten. Er werden 21 landen aangedaan, 115 transecten bemonsterd, 188 losse samples op zee genomen en met zo’n 600 wetenschappers van meer dan 90 instituten samengewerkt. Meer dan vierhonderd keer werd een zending met samples verstuurd en dat leverde in totaal 70.000 aparte monsters op, roept systeemingenieur Cristian Tambley. Hij moet zijn stem verheffen want we staan in een kelder van het EMBL te midden ronkende vriezers en een leverancier die met veel kabaal cilinders vloeibare stikstof van een kar aan het laden is.
Het was Tambley, breed grijnzend, in laboratoriumjas met een setje balpennen in de borstzak, die de kolossale stroom samples in goede banen moest leiden. Dat was hem wel toevertrouwd, want de Chileen begon zijn carrière in de Atacama-woestijn voor NASA, waar hij met een prototype Marsrobot een grote hoeveelheid geologische samples nam die allemaal automatisch verwerkt en geadministreerd moesten worden. TREC is net zoiets, zegt Tambley – extreem complex en intensief werk. Tijdens de expedities zorgde hij ervoor dat de teams bevoorraad bleven en dat de monsters werden afgevoerd. Hij trekt wat vriezers en koelkasten open en laat me de inhoud zien: bodemmonsters in whirl-pak-zakjes, bladeren van planten in bamibakjes, gefilterde planktonsamples in kleine en grote centrifugebuizen in allerlei soorten rekjes en doosjes. Alles voorzien van nummers, etiketten en barcodes.
„Het samplingteam was twee jaar lang voortdurend in beweging”, zegt Tambley. „Zodra de samples hier arriveerden checkten we eerst alles. Hoeveel samples zou ik moeten hebben? Twintig? En heb ik er ook twintig? Ja? Check-check-check. We scannen alles en voeren het in een registratiesysteem in en daardoor weten we precies waar alles is. Want het is anders heel makkelijk om samples kwijt te raken: je vergeet dat je het achterin de vriezer hebt gestopt en het is zoek. Als onderzoekers een bepaald sample zoeken kunnen ze in het systeem kijken en zien meteen waar het zich bevindt.”
De microbiologen aan het werk in het rijdende laboratorium.
Een van die onderzoekers is celbioloog Gautam Dey, die ik aantref in zijn glazen principal investigator-kantoor midden in zijn laboratorium aan de andere kant van het EMBL-complex. Tot vijf jaar geleden bestudeerden Dey en zijn team celdeling bij twee of drie eencellige modelorganismen. Maar zijn komst naar EMBL viel samen met de start van TREC. Dey: „En dat gooide mijn hele manier van werken ondersteboven.” Dankzij alle samples die in het veld gefixeerd werden had Dey ineens toegang tot allerlei typen wilde organismen waar nooit iemand de celdeling van had bestudeerd.
En dat was niet alles, want rond diezelfde tijd begon hij te werken met expansie-microscopie (ExM). Bij deze nieuwe techniek wordt een cel eerst gekleurd en vervolgens geïmpregneerd met een zachte polymeer. Daarna worden de harde delen opgelost en wordt het preparaat in puur water gebracht. Bij die laatste stap zwelt het polymeer op waardoor de gehele cel en alle componenten erin tot tientallen malen de oorspronkelijke grootte groeien en onder de microscoop veel meer details zichtbaar worden. Bovendien worden hierbij de celcomponenten beter bereikbaar voor kleurstoffen die het contrast verhogen.
En dus begon Dey de nieuwe techniek toe te passen op de hele „microbiële dierentuin” die TREC naar het lab toe haalde. In Cell en Current Biology van vorig jaar catalogiseren zij een veelheid aan voorheen onbekende celstructuren die tevoorschijn kwamen bij ExM van honderden micro-organismen. Daarbij werd onder meer ontdekt, tot ieders verrassing, dat bij elke diatomeeënsoort het fotosynthese-apparaat op een andere manier in elkaar zat. „Het was een echte gamechanger”, zegt Dey.
Deys diatomeeënstudie was een goed voorbeeld van de meerwaarde van TREC: laten zien dat het generaliseren op basis van één of twee modelorganismen gevaarlijk is. Een ander voorbeeld komt uit een proef die Dey deed tijdens het TREC-bezoek aan een marien station in Vigo in het westen van Spanje. Daarbij ontdekte hij dat diatomeeën bij een hogere watertemperatuur ineens overstappen op een ander celdelingsmechanisme waardoor ze tien keer zo snel kunnen delen – en wat aanleiding geeft tot de gevreesde algenbloei. „Dat is iets wat we bij modelorganismen nooit hadden waargenomen en onderzoek waar we zonder TREC nooit aan waren begonnen.”
Is TREC daarmee uit te roepen tot een succes? Ja en nee. EMBL heeft met TREC in veel lidstaten samenwerkingen gestart en overal en passant een groot outreach-programma uitgevoerd voor scholen en het algemene publiek. En het was de eerste keer dat in een zo groot gebied met een standaardmethode micro-organismen werden verzameld en beschikbaar gemaakt voor zoveel typen onderzoek – een heel belangrijke baseline, zegt Dey.
Maar, zegt hij ook, „er zijn significante beperkingen. We hebben overal in een andere tijd van het jaar bemonsterd. We vonden wat we vonden. Toen we in Bilbao waren was daar toevallig net een mariene hittegolf en alles was dood. Zonder langetermijndata zegt dat niet zoveel.” Tambley zegt dan ook: „Natuurlijk moeten we terug en vaker bemonsteren. Dan kun je vergelijken en dat is super spannend, want dan heb je twee onderzoekers die allebei iets anders bestuderen en die zeggen, ‘hee, ik zie min of meer hetzelfde in mijn zoöplankton als jij in jouw algen, Oooh!’ En dan beginnen ze samen te werken.”
Misschien groter nog dan de wetenschappelijke impact is de invloed die TREC heeft gehad op de werkcultuur bij EMBL, zegt Dey: „Het heeft de barrière voor het doen van veldwerk weggenomen. Als ik niet op TREC had kunnen meeliften had ik het met mijn eigen lab nooit aangedurfd – ik zou geen idee gehad hebben wie te bellen.” Wat ze bij EMBL ook nooit hadden ervaren was hoe veldwerk de academische hiërarchie overhoop haalt. Dey: „Ik vond het aardig om te zien hoe de student met meer veldervaring ineens de baas is en professors een standje geeft voor het niet volgen van het protocol.”
Alena Schmeing aan het werk op het strand van Taranto, Italië.
Op de hoogte van kleine ontdekkingen, wilde theorieën, onverwachte inzichten en alles daar tussenin